Identidad de Freno de Utrofina Aumenta Esperanzas de Tratamiento para DMD

Investigadores apoyados por la MDA en la Universidad de Pennsylvania y la Universidad de Ottawa reportan haber descubierto una molécula que mantiene la proteína muscular conocida como utrofina restringida a una pequeña área de una fibra muscular y por lo tanto limita su potencial como terapia para distrofia muscular de Duchenne (DMD). El bloqueo de esta molécula “de freno” podría convertirse en una estrategia para tratar la enfermedad.

El becado de la MDA Tejvir Khurana en la Universidad de Pennsylvania y sus colegas, incluyendo el apoyado por la MDA Bernard Jasmin en la Universidad de Ottawa, dicen que un compuesto llamado ERF (factor represivo ETS-2) ayuda a regular la producción de utrofina en los músculos maduros.

La proteína utrofina es muy similar en su estructura a la proteína distrofina, que se encuentra faltante en jóvenes varones con DMD. Sin embargo, sus instrucciones están en un gene en el cromosoma 6, en contraste con las de la distrofina, que están en el cromosoma X y son defectuosas en animales y personas afectados por la DMD. El gene de la utrofina no está afectado en la DMD.

Durante el desarrollo del feto y hasta poco después del nacimiento, la utrofina es producida (expresada) en todos los alrededores de las fibras musculares. Pero conforme las fibras maduran, la mayoría de la utrofina es reemplazada por distrofina, excepto en las pequeñas áreas donde se unen las fibras nerviosas con las musculares, llamadas conexiones neuromusculares.

Desarrollar una estrategia para regresar la expresión de utrofina a la fibra muscular completa ha sido un objetivo de la investigación apoyada por la MDA desde que los experimentos en ratones en la década de 1990 demostraron que la utrofina puede, al menos en parte, compensar la deficiencia de distrofina.

El aumentar la presencia de utrofina podría, en ciertas circunstancias, ser más fácil que reemplazar o reparar los genes de distrofina. Además, la utrofina tendría muy poca probabilidad de causar una respuesta inmunológica indeseada, ya que los jóvenes con DMD ya están produciendo algo de utrofina.

Los investigadores, que publicaron sus descubrimientos en línea el 16 de mayo en Biología Molecular de la Célula, dicen que ERF aparentemente interactúa con un interruptor (promotor) molecular para reprimir la activación de las instrucciones para utrofina. Cuando redujeron los niveles de ERF, aumentaron el promotor de actividad de utrofina y la utrofina expresada fuera de las conexiones neuromusculares.

“Juntos, estos estudios sugieren la ‘represión de los represores’ como una estrategia potencial para alcanzar la estimulación (incremento) de utrofina en DMD”, dijeron los investigadores.

“El trabajo del Dr. Khurana sugiere lo que podría ser un importante nuevo objetivo farmacológico para Duchenne”, dijo Sharon Hesterlee, vicepresidente de Investigación Traslacional de la MDA. “Mientras más opciones tengamos con esta enfermedad, mejor.

“Hemos sabido por un tiempo que incrementar la expresión de utrofina puede reducir los síntomas de la enfermedad, pero es muy difícil usar un fármaco para incrementar la actividad del gene. Lo bueno acerca de este trabajo es que ahora podemos tratar de ‘bloquear un bloqueador’ para obtener el mismo efecto. Es un método más favorable a los fármacos”.